Biomarqueurs dans l'autisme

Dernière mise à jour : 11 juil. 2021

Resumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles complexes et hétérogènes causés par une interaction entre la vulnérabilité génétique et des facteurs environnementaux. Dans le but de mieux cibler les racines sous-jacentes des TSA aux fins de diagnostic et de traitement, les efforts visant à identifier des biomarqueurs fiables en génétique, neuroimagerie, expression génique et mesures du métabolisme du corps se multiplient. Pour cet article, nous passons en revue les études publiées sur les biomarqueurs potentiels de l’autisme et concluons que, même s’il est de plus en plus prometteur de trouver des biomarqueurs susceptibles de nous aider à cibler le traitement, nous n’avons pas suffisamment de preuves pour soutenir l’utilisation clinique de routine, sauf en cas de suspicion de maladie. Les biomarqueurs prometteurs comprennent ceux de la fonction mitochondriale, du stress oxydatif et de la fonction immunitaire. Les grappes génétiques suggèrent également le potentiel de biomarqueurs utiles.



introduction

Plusieurs troubles neurodéveloppementaux ont des caractéristiques génétiques et épigénétiques complexes qui conduisent à leur phénotype et pour certains, il n’existe pas de marqueur génétique unique pour le diagnostic; par conséquent, le diagnostic est posé phénotypiquement comme dans la schizophrénie, le TDAH et les troubles du spectre autistique (TSA). Bien que la caractérisation phénotypique des troubles neurodéveloppementaux fasse partie intégrante des progrès de la pratique clinique et de la recherche, un phénotype donné peut résulter d'un ensemble diversifié de processus biochimiques (en particulier lorsque le trouble est causé par de nombreux facteurs génétiques et épigénétiques). Par conséquent, le traitement d'un "diagnostic phénotypique" avec un médicament ou une intervention spécifique peut être extrêmement efficace pour un individu "caractérisé par un phénotype" avec un ensemble donné de biomarqueurs génétiques et / ou épigénétiques, mais totalement inefficace pour un autre avec un schéma de biomarqueurs différent . Par conséquent, un objectif important des recherches en cours sur les TSA consiste donc à identifier plus précisément les nombreux processus génétiques et épigénétiques anormaux différents qui sous-tendent le phénotype du trouble. Cela pourrait permettre de caractériser les individus atteints de TSA en sous-ensembles présentant certains profils de biomarqueurs qui réagiraient plus favorablement à des traitements spécifiques. Elle pourrait également élucider la physiologie anormale qui conduit à l'autisme, ce qui pourrait améliorer la compréhension de la maladie et conduire à un diagnostic plus précoce et à des traitements plus ciblés.


L’identification de biomarqueurs dans les TSA présente un défi de taille: ces biomarqueurs peuvent refléter des modifications génétiques et neurobiologiques ou des processus épigénétiques (définis ci-dessous) susceptibles de n’être actifs que pendant une période donnée et ne définissant pas le trouble, mais uniquement le processus ayant conduit à la maladie. En outre, la recherche sur les traitements devrait idéalement inclure des biomarqueurs censés prédire l’amélioration des symptômes cliniques à la suite d’interventions cliniques (1) pour savoir si une intervention modifie ou cible un processus biomédical actif lié à la réponse du sujet à ce moment-là. En effet, l’Institut national de la santé mentale (NIMH) a modifié la manière dont il finance les essais cliniques de sorte que «les propositions d’essais devront identifier une cible ou un médiateur; un résultat positif nécessitera non seulement qu'une intervention améliore un symptôme, mais également que celui-ci ait un effet démontrable sur une cible, telle qu'une voie neurale impliquée dans le trouble ou une opération cognitive clé »(2).


Traditionnellement, les recherches en psychiatrie étaient guidées par des diagnostics basés sur les symptômes du DSM et les critères de sélection pour les essais cliniques étaient basés sur ces groupes de symptômes. Les biomarqueurs n'ont pas été des marqueurs fiables ou valables de la réponse au traitement lors d'essais antérieurs, ce qui peut être dû à la grande variété de processus génétiques et épigénétiques qui sous-tendent le diagnostic basé sur le DSM. Récemment, les progrès dans la recherche sur les biomarqueurs ont conduit à l’engagement dans le projet Critères du domaine de recherche (RDoC) comme base du financement futur du NIMH pour la recherche basée sur les biomarqueurs (3, 4). L'objectif de RDoC est de définir les dimensions fondamentales du fonctionnement à étudier à travers plusieurs unités d'analyse, des gènes aux circuits neuronaux, en passant par les comportements, en passant par les troubles définis de manière traditionnelle. L'intention est de traduire les progrès rapides de la recherche fondamentale en neurobiologie et en recherche comportementale en une meilleure compréhension intégrative de la psychopathologie et en la mise au point de traitements nouveaux et / ou parfaitement adaptés pour les troubles mentaux (5).


Dans cet article, nous passons en revue la littérature sur les biomarqueurs des TSA, notamment les biomarqueurs génétiques, épigénétiques, cérébraux et du métabolisme corporel. C'est un domaine immense et cet examen n'est pas destiné à être exhaustif. De nouveaux biomarqueurs potentiels des TSA sont identifiés chaque jour; la liste doit donc être mise à jour fréquemment. Au moment de la rédaction de ce document, nous examinons en détail la littérature, faisons des rapports sur des études méthodologiquement rationnelles, proposons des tableaux de synthèse et résumons ce que nous savons.


Biomarqueurs génétiques

La littérature soutient une composante héréditaire dans la susceptibilité aux TSA, les taux de concordance des TSA sont beaucoup plus élevés chez les jumeaux monozygotes (92%) que chez les jumeaux dizygotes (10%), et une estimation récente du ratio de risque de récurrence fraternelle (λs) est de 22 pour l'autisme. Bien qu'ils soient hautement héritables, les TSA présentent des symptômes cliniques et une architecture génétique hétérogènes, ce qui a empêché l'identification de facteurs de susceptibilité génétiques communs. Bien que des études de liaison antérieures, des études d'association de gènes candidats et des études cytogénétiques aient impliqué plusieurs régions chromosomiques dans la présence de loci de susceptibilité à l'autisme, elles n'ont pas systématiquement identifié et répliqué des variants génétiques communs augmentant le risque de TSA autres que certains troubles clairement génétiques tels que X fragile, sclérose tubéreuse et RASopathies dont les phénotypes correspondent à la description de la catégorie de TSA (5). Comme l'autisme n'est pas une entité clinique unique, il peut être considéré comme une manifestation comportementale de dizaines voire de centaines de troubles génétiques et génomiques (6). Il a été estimé qu'il existe plus de 500 loci génétiques distincts pouvant être liés aux TSA (7) (Figure 1).


De plus, des recherches récentes ont montré qu'il existe de nombreux mécanismes épigénétiques pouvant expliquer les influences héréditaires. Une étude de Hallmayer et al. (9) rapporte que l'environnement peut en réalité expliquer davantage l'étiologie de l'autisme que la génétique. Leur étude, la plus grande étude sur l'autisme en population basée sur les normes modernes pour le diagnostic de l'autisme, a révélé que l'héritabilité était estimée à 38%, tandis que la composante environnementale partagée était de 58% (9). L'héritabilité des TSA et des troubles autistiques est estimée à environ 50% (10).

Étant l'un des troubles psychiatriques les plus familiers, l'autisme a suscité des questions sur d'éventuels biomarqueurs génétiques (11); Cependant, les progrès ont été lents jusqu'à récemment avec l'introduction des études d'association pangénomique (GWAS) et des microréseaux (12). Les recherches sur les fondements microbiologiques des TSA suggèrent qu'il ne s'agit pas d'un trouble monogénique suivant les tendances mendéliennes, à l'exception de quelques individus et familles étudiés (11). En fait, la littérature suggère que le risque de développer l’autisme découle de variations d’un grand nombre de gènes, dont aucun n’est définitivement responsable du TSA, bien que certaines personnes atteintes de troubles monogéniques tels que le X fragile répondent également aux critères du TSA.

Des études d'association pangénomiques ont permis d'identifier, avec réplication, des variations de novo fortement associées (avec une puissance suffisante) aux TSA (Tableau (Tableau 1): 1): délétions au locus de la Neurexine 1 (NRXN1), duplications à 7h11,23. , duplications à 15q11-13, et suppressions et duplications à 16p11.2. Des études antérieures ont révélé de rares mutations fonctionnelles dans les gènes codant pour NRXN1, SHANK3 et SHANK2, qui sont toutes des protéines qui affectent le fonctionnement des synapses et qui ont été liées à d'autres troubles génétiques connus (12). En outre, un séquençage d'exome complet vérifié par quatre rapports a révélé des mutations génétiques associées à l'autisme, notamment SNC2A, CHD8, DYRKIA, POG2, GRIN2B et KATNAL2 (13).


L'étude de gènes particuliers dans certains troubles reconnus avec des déficits sociaux, tels que le syndrome de l'X fragile et la sclérose tubéreuse, peut éclairer les fondements génétiques des TSA. Cette stratégie renforce l'idée selon laquelle les TSA sont le résultat de nombreuses variations parmi les gènes qui convergent vers un phénotype similaire. Le contactin 4 (CNTN4) et son association avec un handicap social et intellectuel dans un syndrome de délétion récurrent constituent un bon exemple de mise en œuvre d'une telle stratégie. Les mutations dans les gènes respectifs sont identifiées dans les TSA idiopathiques. De même, les mutations de CNTNAP2 sont liées à divers résultats, tels que le retard de langage, les anomalies de connectivité fonctionnelle, le mutisme sélectif et l’anxiété. Plus important encore dans le domaine des TSA, des modifications dans CNTNAP2 sont notées dans les pedigrees consanguins (12). Les recherches montrent une prévalence accrue de TSA dans les familles consanguines (11).


Dans une étude publiée par Nature en 2009, Wang et ses collègues ont réalisé une analyse génétique portant sur un grand nombre de personnes et de familles atteintes de TSA, avec un ensemble d'échantillons combiné comprenant plus de 10 000 sujets d'ascendance européenne. Ils ont identifié des variants génétiques communs sur 5p14.1 qui sont associés à la susceptibilité aux TSA et ont répliqué ces résultats dans des analyses séparées. La contribution du chromosome 5p14 à l'adhésion cellulaire et son lien avec la susceptibilité à l'autisme corroborent la conclusion selon laquelle des gènes spécifiques de cette classe contribuent à la création de la connectivité et de la structure du cerveau menant finalement au TSA (14). Outre le rôle potentiel des gènes proches CDH10 et CDH9, l'analyse d'association basée sur la voie aide davantage les molécules d'adhésion de cellules neuronales à conférer une susceptibilité aux TSA, suggérant que des variants génétiques spécifiques de cette classe de gènes pourraient être impliqués dans la formation de la structure physique connectivité fonctionnelle du cerveau menant aux manifestations cliniques des TSA (14).


Parmi les polymorphismes courants associés au risque d'autisme, le polymorphisme de la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) est l'une des corrélations génétiques avec l'autisme les plus largement étudiées. Le polymorphisme MTHFR 677C> T entraîne une réduction de l'activité enzymatique, ce qui entraîne une production plus élevée de 5-formyltétrahydrofolate (5-FTHF) nécessaire à la synthèse et à la réparation de l'ADN, ainsi qu'une production plus faible de 5-MTHF. Le polymorphisme MTHFR 677C> T provoque un déclin de l'activité enzymatique normale à 35% (15). L'allèle variant MTHFR 677T est corrélé à un risque accru de 2,79 fois pour l'autisme. Cependant, cette étude a également révélé que les allèles MTRR 66A et SHMT 1420T jouaient un rôle protecteur contre le risque d'autisme (16). MTHFR a également une forte interaction avec l'apport maternel en acide folique avant et pendant la grossesse, ce qui est associé au risque d'autisme. Les enfants présentant un risque élevé d'autisme et dont les mères portaient l'allèle MTHFR 677 TT et recevaient des vitamines prénatales avaient moins de diagnostics d'autisme que les enfants dont les mères avaient le même allèle et ne prenaient pas de vitamines prénatales (17).


Dans plusieurs GWAS (14, 18-20), quatre gènes ont été associés aux TSA. Ces gènes, cadhérine (CDH9), cadhérine 10 (CDH10), sémaphorine 5A (SEMA5A) et récepteur du goût, type 2, membre 1 (TAS2R1), se trouvent sur le chromosome 5p14, qui régule la croissance de l'axone et l'adhérence cellulaire. Bien que les réseaux de gènes n'aient pas pu être établis à partir du petit nombre de gènes, ces résultats suggèrent que ces gènes et la dérégulation de la connexion synaptique pourraient être une caractéristique clé des TSA (21).


Griswold et ses collègues ont constaté que le nombre et la taille des délétions portées par des personnes présentant un TSA étaient nettement plus lourds que ceux des témoins (22). Parmi les variations de nombre de copies (NVC) identifiées, plusieurs se chevauchaient avec des régions bien établies associées à l'autisme et des gènes candidats. Ils ont isolé quatre grandes nouvelles délétions sur 2q22.1, 3p26.3, 4q12 et 14q23 qui incluent de nouveaux gènes et régions liés aux TSA. Des découvertes éparses liées à NLGN4 et à la susceptibilité à l'autisme se produisent d'une culture à l'autre. Dans les cas de TSA chinois, aucune découverte significative n'a été découverte concernant les SNP associés au gène NLGN4 et au risque d'autisme (23), mais dans les cas de DSA grecs, neuf modifications nucléotidiques de NLGN4X sont associées à l'autisme (24).


Les variations du nombre de copies ont révélé la surexpression de rares variations structurelles de novo dans le génome de familles simplexes (familles qui ont une progéniture affectée) par rapport à des familles ayant plusieurs progénitures affectées, en particulier les familles témoins. En outre, ces résultats ont été reproduits dans des études ultérieures, renforçant la confiance dans laquelle des découvertes peuvent être faites sur les liens génétiques avec des maladies courantes et l'autisme (12); Cependant, des NVC de novo ont été découverts chez seulement 5 à 10% des sujets étudiés et ne représentent donc pas la majorité des personnes affectées et étudiées. Malgré ce résultat, il semble que les NVC multigéniques de novo de grande taille (> 100 kb) soient les plus révélatrices du risque de TSA pour le moment.


La composante génétique d'un trouble peut être transmis ou acquis par le biais de mutations de novo («nouvelles»). Une étude basée sur un sous-groupe de 343 familles de la collection Simons Simplex n'a pas trouvé de nombres significativement plus grands de mutations faux novices chez les enfants affectés par rapport aux enfants non affectés, mais les mutations perturbatrices des gènes (non-sens, site d'épissage et changements de cadre) étaient deux fois plus fréquentes ( 59 contre 28) (25). Ils ont constaté que le père est plus souvent le parent d'origine des mutations de novo que la mère (50/17) des variants mononucléotidiques (SNV). L'âge des parents semble également jouer un rôle dans le taux de mutation. Une étude publiée dans Nature a montré que le taux de VAN de novo augmente avec l'âge du père (p = 0,008) et que les âges des pères et des mères sont fortement corrélés (p <0,0001) (26). Globalement, ces données démontrent que les SNV de novo non synonymes, et en particulier les mutations de novo non-sens et de site d'épissage très perturbantes, sont associées aux TSA.


Plusieurs sociétés commercialisent des tests génétiques pour l'autisme basés sur des grappes de gènes présentant une forte concentration en risques de TSA (27, 28). À l'avenir, il se peut que des biomarqueurs puissent déterminer le risque élevé de diagnostic de TSA. Par exemple, une mère qui présente un risque élevé de dysfonctionnement immunitaire conduisant à un TSA chez un deuxième enfant une fois que le premier enfant est atteint de TSA (29) ou l’augmentation de la voie Akt-mTOR, qui peut être observée dans le syndrome du X fragile et dans d’autres cas. ASD sous-types (30).


Épigénétique

Des différences considérables de gravité des symptômes chez les jumeaux monozygotes concordants avec les TSA impliquent fortement un rôle pour les facteurs épigénétiques non génétiques (31). L'épigénétique fait référence à l'étude des modifications héréditaires de l'activité des gènes qui ne sont pas causées par des modifications de la séquence de l'ADN; il peut également être utilisé pour décrire l'étude d'altérations stables et à long terme du potentiel transcriptionnel d'une cellule qui ne sont pas nécessairement héritables. Les changements épigénétiques dans les TSA se produisent par méthylation, modification de l'histone (31), remodelage de la chromatine, boucles de rétroaction transcriptionnelle et inhibition de l'ARN (32). Les processus dans l'interaction gène × environnement qui influencent l'expression des gènes comprennent les processus métaboliques tels que le stress oxydatif, la fonction mitochondriale, la méthylation, la fonction immunitaire et l'inflammation qui sont des sous-produits d'influences telles que le système immunitaire des mères et des pères, les substances toxiques pour l'environnement et l'alimentation quelques. Cette section passera en revue ces influences épigénétiques associées aux TSA.


Des études montrent que des différences de méthylation de l'ADN peuvent se produire dans de nombreux locus, y compris AFF2, AUTS2, GABRB3, NLGN3, NRXN1, SLC6A4, UBE3A (31), le récepteur à l'ocytocine (33), MeCP2 (cause du syndrome de Rett dans la plupart des cas). cortex (34), et a modifié la structure de la chromatine dans les neurones du cortex préfrontal à des centaines de loci (35). La sévérité du phénotype autistique est liée à la méthylation de l'ADN à des sites spécifiques du génome (31). Les influences environnementales et physiologiques sont des facteurs importants expliquant les différences de méthylation de l'ADN entre individus, et ces influences diffèrent d'un génome à l'autre (36). Les sections suivantes décrivent les marqueurs des voies métaboliques et les influences environnementales pouvant influer sur les changements épigénétiques.



Biomarqueurs métaboliques

Il n’existe pas de biomarqueurs métaboliques définissant l’autisme, mais l’examen des biomarqueurs des voies associées aux TSA peut révéler des anomalies métaboliques potentiellement traitables et fournir une base de référence pouvant être suivie à la longue. Chaque enfant peut avoir différentes pathologies métaboliques liées aux SNP, aux carences nutritionnelles et aux expositions toxiques. La phénylcétonurie (PCU) (37), les troubles du métabolisme des purines (38), le déficit en biotinidase (39), le déficit en folate cérébral (40), le déficit en créatine (41), et des troubles métaboliques pouvant conduire à une présentation de type autiste excès d’acide propionique (produit par Clostridium) (42, 43).


Une revue récente a évalué la recherche sur les anomalies physiologiques associées aux TSA (44). Les auteurs ont identifié quatre mécanismes principaux qui ont été de plus en plus étudiés au cours de la dernière décennie: immunologique / inflammation, stress oxydatif, substances toxiques pour l’environnement et anomalies mitochondriales. En outre, la recherche sur les lipides, les systèmes gastro-intestinaux, l'activation microgliale et le microbiome est en train de s'accumuler, de même que la manière dont ceux-ci peuvent également contribuer à la génération de biomarqueurs associés aux TSA (45, 46).