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News de la recherche
« Des pathologies inflammatoires de l'intestin pourraient être liées aux troubles du spectre de l’autisme » Laura Lombardi, doctorante dans le laboratoire de NeuroPsychiatrie Translationnelle (Inserm U955, Université Paris Est Créteil) et dans le laboratoire Génomique, Bio-informatique et Chimie Moléculaire du CNAM (EA7528).
Dans l’ensemble, cette étude met en évidence une interaction entre deux éléments génétiques distincts mais entrelacés, à savoir BTNL2 et le HLA de classe II, qui peuvent sous-tendre le risque de TSA. En plus de la modulation des propriétés liées aux lymphocytes T, BTNL2 peut également moduler l’expression de l’allèle HLA de classe II, avec des conséquences sur les maladies immunitaires/« auto-immunes ». Les résultats actuels concordent avec les observations précédentes concernant l’association génétique entre les TSA et les variants liés à l’homéostasie du tractus gastro-intestinal. Dans des études consécutives, nous avons montré que : (i) le gène CLEC7A, qui code pour le capteur fongique, Dectin-1, module également le risque de développer une rectocolite hémorragique sévère [82], et agit comme un spécificateur de maladie génétique de la cognition dans les TSA de haut niveau [83] ; (ii) un haplotype HLA précédemment associé à la maladie cœliaque pédiatrique, HLA-DRB1*11-HLA-DQB1*07, augmente le risque de TSA, associé à une capacité sociale et non verbale plus élevée [23] ; et (iii) un sous-haplotype HLA-classe II, qui module le risque régressif de TSA, un endophénotype autistique caractérisé par des altérations anatomiques intestinales [24]. Notamment, le gène tyrosine kinase du récepteur MET qui code pour des molécules impliquées dans la réparation gastro-intestinale, la fonction immunitaire, la croissance néocorticale et cérébelleuse [84] a également été associé à plusieurs reprises au risque de TSA par des études indépendantes [85]. La composante gastro-intestinale des TSA a clairement un aspect immunogénétique, pertinent à la fois pour les processus immunitaires innés et adaptatifs. La diversité du microbiote intestinal semble être déterminée de manière importante par la diversité HLA, comme l’indiquent les données d’Andeweg et de ses collègues sur un grand échantillon de population générale montrant que les haplotypes HLA sont associés à la composition du microbiome intestinal [28]. Notamment, les auteurs n’ont pas exclu l’implication du gène A (MICA) non conventionnel lié au CMH de classe I et des loci MICB, qui sont les principaux modulateurs des IEL γδ résidents. Les lymphocytes T γδ représentent une petite population de lymphocytes T, distincts du TCR α/β. Les IEL γδ sont un sous-ensemble de lymphocytes T γδ autour de l’intestin concentrés dans la muqueuse intestinale et semblent jouer un rôle de premier plan dans la reconnaissance des petits phosphoantigènes bactériens et des antigènes indéfinis présentés par les protéines MICA/MICB. Les lymphocytes T γδ ont une activité cytotoxique puissante, étant un lien important entre l’immunité innée et adaptative. Les lymphocytes T γδ peuvent être particulièrement importants au cours des 6 premiers mois postnatals, lorsque le système immunitaire adaptatif est encore en développement, ce qui est considéré comme une période cruciale dans la pathoétiologie des TSA. Le rôle des processus développementaux précoces est également mis en évidence par l’association du génotype HLA-DQ2 avec la pathoétiologie développementale précoce de la maladie cœliaque, le génotype HLA-DQ2 s’associant à la composition du microbiote intestinal [86]. Enfin, un lien physiopathologique entre les IELs γδ et l’allèle HLA-DQA1*0501 peut être mis en évidence dans une étude analysant les propriétés cytotoxiques des PBMCs, qui a montré une reconnaissance spécifique des cellules porteuses de DQA1*0501 par les lymphocytes porteurs de γδ TCR [87].
Les données ci-dessus indiquent qu’un BTNL2 génétiquement déficient, associé à une forte expression des allèles HLA associés, peut créer des conditions favorables à l’initiation, au maintien ou à l’exacerbation de l’inflammation dans l’iléon, les processus inflammatoires en aval pouvant avoir un impact sur le risque de TSA et/ou la gravité des symptômes. La diminution de l’expression de BTNL2 peut déréglementer les IEL γδ iléaux, avec une inflammation intestinale conséquente, tandis que la surexpression du HLA-DQA1*05 associé à la maladie cœliaque ou d’autres allèles HLA pro-inflammatoires contribuera davantage à l’inflammation. Cette étude est la première à identifier un lien génétique entre le tractus gastro-intestinal et les TSA.
